В конце 1962 года Микояну пришлось сыграть свою самую важную "роль" в мировой дипломатии. Это было в дни Карибского, или Кубинского, кризиса, когда СССР и США в течение нескольких дней находились на волосок от войны. За весь период после второй мировой войны мир не знал более опасного кризиса.
Карибский кризис был вызван, как известно, установкой на Кубе советских ракет среднего радиуса действия, оснащенных ядерным оружием. Это решение Хрущева было попыткой одним ударом изменить в пользу СССР стратегическое положение в мире и уравнять таким образом шансы СССР и США в возможностях нанесения ядерного удара с близкого расстояния. Куба могла стать в данном случае важнейшей советской военной базой, находившейся в непосредственной близости от США. Известно, что Советский Союз был со всех сторон окружен американскими военными базами, а вдоль морских границ СССР в воздухе неизменно находились американские бомбардировщики с атомными бомбами на борту.
Однако Хрущев и его советники неправильно оценивали возможную реакцию США на советские действия. Неудача прямого вторжения на Кубу не остановила многочисленных попыток США свергнуть режим Фиделя Кастро. Когда президенту Кеннеди доложили данные фоторазведки, что СССР начал размещение и монтаж на Кубе ракет "земля-земля", то Национальный Совет Безопасности США принял решение любыми средствами воспрепятствовать установке советских ракет, которых было достаточно, чтобы в несколько минут стереть с лица земли десятки американских городов. Воздержавшись от немедленной интервенции и бомбардировки острова, чего требовали многие американские политики и военные, президент Кеннеди принял твердое решение - начать военную атаку против Кубы, только если дипломатические усилия не приведут к быстрому успеху. 250 тысяч солдат и 90 тысяч морских пехотинцев стали готовиться к этой операции. Армия, флот и авиация США были подняты по тревоге во всех частях света. С одобрения западных стран США объявили морскую блокаду Кубы.
Хрущев был обеспокоен реакцией США. Он не хотел войны, но события неумолимо развивались в сторону военного конфликта, В ответ на удар по Кубе Хрущев мог оккупировать Западный Берлин, но и это было бы почти наверняка началом войны с Западом. Хрущев пробовал искать компромисса, но Фидель Кастро самым решительным образом возражал против удаления советских ракет с кубы. Кастро даже распорядился окружить район установки ракет своими солдатами,
Нужен был умелый, авторитетный и умный посредник. Выбор пал на Микояна, который еще в 1959 году немало времени провел на Кубе, где подписал первые очень важные для Кубы соглашения по торговле и о хозяйственной помощи молодой республике.
Микоян открыл здесь и первую советскую выставку. Получив новое поручение, он немедленно вылетел на Кубу. Роль Микояна в дни кризиса была исключительно велика. Он работал день и ночь, обсуждая различные предложения о ликвидации кризиса и проводя крайне сложные переговоры. Приходилось удерживать от необдуманных действий и Хрущева, который вначале отдал приказ ускорить монтаж ракет на Кубе. Работы на стартовых площадках велись круглосуточно. Одновременно шла быстрая выгрузка ящиков с военными грузами и монтаж стратегических бомбардировщиков "Ил-28". Назвав объявление морской блокады Кубы "бандитизмом" и "безумием выродившегося империализма", Хрущев дал указание капитанам советских судов, приближавшихся к линии блокады, не считаться с ней и продолжать путь к кубинским портам. Положение ухудшалось с каждым днем, даже с каждым часом.
Перелом в развитии кризиса назрел только 26-27 октября 1962 года, когда Хрущев впервые публично признал наличие советских наступательных ракет на Кубе и когда стало очевидно, что действия США - не простая демонстрация. Хрущев согласился убрать ракеты с Кубы в ответ на снятие блокады и обязательство США не вторгаться на ее территорию. Кеннеди согласился с этим предложением. Было принято и негласное решение - убрать американские ракеты с территории Турции и уменьшить присутствие США на военной базе Гуантанамо на Кубе. Вскоре советские ракеты и бомбардировщики были демонтированы и увезены с Кубы, причем американским специалистам и экспертам ООН разрешили осмотреть суда, увозящие советское оружие, Кризис был ликвидирован с минимальной потерей пре стижа СССР. Отношения СССР и США даже улучшились, что позволило в 1963 году заключить договор о частичном запрещении испытаний ядерного оружия - одно из важнейших соглашений в области ограничения гонки вооружений и охраны окружающей среды.
Роль Микояна в дни Карибского кризиса была очень значительна, хотя он действовал чаще всего в тени в качестве посредника между Хрущевым, Кеннеди и Кастро. Во время одного из полетов в Вашингтон у самолета "Боинг" загорелся сначала один, а потом и второй мотор. Внутри салона началась паника. Микоян был здесь с группой советских экспертов, среди которых находился и один из его сыновей. Микоян призвал к спокойствию. "Будьте мужчинами", - сказал он и продолжал беседовать со своими спутниками на темы, далекие от их вероятной и скорой гибели, К счастью, экипаж сумел справиться с ситуацией и посадить самолет.
В дни Карибского кризиса умерла в Москве жена Микояна - Ашхен, с которой он прожил в мире и согласии больше сорока лет. Но Микоян не смог присутствовать на похоронах. Ее хоронили трое их сыновей (пятый сын Микояна погиб в. годы Отечественной войны), внуки, а также младший брат Анастаса - Артем Микоян, известный авиаконструктор, академик и генерал, создатель многих сверхзвуковых самолетов-истребителей.
После окончания Карибского кризиса Микоян не сразу вернулся в Москву. Он пробыл несколько дней в США, вел переговоры с Кеннеди. И ровно через год Микоян снова вылетел в США во главе делегации СССР, которая присутствовала на похоронах Джона Кеннеди, убитого в Далласе из снайперской винтовки.